Thứ Bảy, 3 tháng 12, 2011

Benzodiazepine

Benzodiazepine
Cấu trúc hóa học: 
Benzodiazepine gồm nhân benzene và 1 vòng 7 cạnh trong đó có 2 nguyên tử N mà 1 nối với carbone bên cạnh bằng dấu nối đôi. Khác biệt giữa các thuốc trong nhóm chỉ khác ở các chuỗi gắn vào nhân này mà thôi.

Một chút lịch sử:
Trước năm 1975, tại miền nam Việt nam chỉ có thuốc ngủ gốc Phenobarbital là chính như thuốc Immenoctal của viện bào chế Roussel. Khoảng mấy năm gần 1975 mới có thuốc an thần có thêm tác dụng gây ngủ là meprobamate. So với hai nhóm thuốc này, thì nhóm benzodiazepine ít độc hơn, nên khi Valium vào thị trường Việt nam được quảng cáo là an toàn. Hơn nữa, lúc đó người ta chỉ mới quan niệm thuốc ngủ (Hypnotics) là thuốc làm cho ngủ. Đó là những lý do khiến có sự sử dụng không đúng cách thuốc diazepam khiến nhiều người không bỏ được. Sau năm 1975, Việt nam nhập thuốc của Đông Âu và thuốc diazepam có tên là Seduxen.

Tiêu chuẩn của thuốc ngủ:
Lúc sau này yêu cầu của thuốc ngủ là làm sao giấc ngủ do thuốc giống với giấc ngủ tự nhiên, tức là bệnh nhân nằm xuống sẽ ngủ nhanh và giấc ngủ kéo dài khoảng 8 giờ không thức giấc nhiều lần giữa chừng. Tùy theo bệnh nhân khai nằm chờ lâu mà chưa ngủ được hay giấc ngủ không ngon, bác sĩ sẽ chọn thuốc ngủ phù hợp với nhu cầu bệnh nhân.

Tính chất dược lý của nhóm benzodiazepine:
Benzodiazepin tác dụng vào thụ thể GABAA (GABA: gamma-amino-butyric acid) tạo ra tác dụng đồng vận (agonist) với GABA. GABA có thể xem như cái thắng xe, làm chậm lại các hoạt động của những chất dẫn truyền thần kinh khác trong não như nor-adrenaline (norepinephrine), dopamine, serotonin v.v.. và cho những ứng dụng trị liệu sau:
- trị bệnh động kinh : clonazepam, clorazepate

- giải ưu sầu lo lắng (anti-anxiety) như diazepam, lorazepam
- thuốc gây mê với những thuốc có thời gian bán thải cực ngắn như midazolam
- thuốc ngủ như temazepam, triazolam,v.v.
Một vài thuốc khác không có cấu trúc của benzodiazepam nhưng cũng tác dụng lên thụ thể GABAA như zolpidem (biệt dược Ambien).
Những thuốc ngủ trên chỉ được thử nghiệm trong một thời gian ngắn, nên chỉ được FDA chấp thuận cho dùng khi nào mất ngủ và không được dùng liên tục quá 1 tuần lễ.
Chúng ta cũng thấy diazepam mặc dầu làm bệnh nhân ngủ liền, nhưng không được chấp thuận làm thuốc ngủ, vì thời gian bán thải quá dài.

Hai thứ thuốc ngủ mới tại Mỹ:
1/ Eszopiclone (biệt dược Lunesta) là thuốc ngủ duy nhất chứng minh dùng dài ngày vẫn còn công hiệu.
2/ Ramelteon (Biệt dược Roserem) là thuốc đồng vận thụ thể Melatonin .Thuốc này không ở trong nhóm bị kiểm soát như nhóm benzodiazepin.

Chuyển hóa nhóm benzodiazepine:
Benzodiazepine sau khi vào máu sẽ được chuyển hóa qua 2 pha:
- pha 1 hay pha oxyt hóa, làm cho phân tử nhỏ hơn để dễ loại thải hơn. Pha này khó thực hiện khi bị suy gan hay ở người cao tuổi.
- pha 2 hay pha liên hợp: chất chuyển hóa kết hợp với acid glucuronic làm thành những chất hòa tan để bài tiết qua thận.
Diazepam chuyển hóa qua pha 1 mất đi gốc methyl và vẫn còn giữ hoạt tính, nhưng chất này có thời gian bán thải dài đến 60 giờ, nên làm cho tác dụng ngầy ngật của diazepam kéo dài rất lâu.
Một số benzodiazepin khác chỉ chuyển hóa qua pha 2 nên thời gian bán thải ngắn hơn. Thời gian bán thải của eszopiclone là 6 giờ, và của temazepam là 8-20 giờ. Thuốc ngủ có thời gian bán thải ngắn nhất là triazolam, thời gian bán thải 2-6 giờ. Uống thuốc này khi bệnh nhân thức dậy sẽ tỉnh táo, không bị ngầy ngật. Nhưng cũng chính thời gian bán thải quá ngắn, khiến thuốc này có thể làm bệnh nhân mất trí nhớ dài hạn (amnesia) chúng tôi sẽ trình bày trong mục phản ứng nghịch.
Tại Việt-nam hiện nay, ngoài diazepam có thuốc zolpidem có đủ tiêu chuẩn thuốc ngủ. Việt-nam cũng nhập thuốc bromazepam của Pháp (tên biệt dược Lexomil) nhưng thời gian bán thải thuốc này 20 giờ quá giấc ngủ tự nhiên.

Tác dụng phụ và phản ứng nghịch:
- Tác dụng phụ thường gặp là bệnh nhân có thể buồn ngủ hay ngủ gà ngủ gật ban ngày, nên có thể nguy hiểm khi lái xe hay vận hành máy móc.
- Nếu bệnh nhân dùng thuốc lâu ngày thì cơ thể sẽ tìm cách thích ứng bằng cách giảm thụ thể GABA hay tăng hoạt động của những chất dẫn truyền thần kinh khác, khiến khi ngưng thuốc đột ngột, sẽ bị hội thứng cai thuốc (withdrawal syndrome). Do đó, bệnh nhân không được tự ý ngưng thuốc, mà hỏi ý kiến bác sĩ, để bác sĩ hướng dẫn giảm liều từ từ.
- Một phản ứng nghịch đáng quan tâm là mất trí nhớ. Chúng ta nghe kể chuyện âm phủ, linh hồn nào rời âm phủ trở lại trần thế sẽ được ăn một chén cháo lú để quên hết chuyện dưới đó. Benzodiazepine tác dụng ngắn có tính chất này. Ta có thể ví trí nhớ giống như máy vi tính, gồm bộ nhớ (memory) để giữ những dữ kiện mới đây, và khi đầy sẽ chuyển qua dĩa cứng (hard disk) để nhớ lâu dài. Dùng diazepam tác dụng ngắn sẽ ngăn chặn liên lạc giữa bộ nhớ và phần trí nhớ lâu dài, khiến bệnh nhân không thể nhớ chuyện cũ.

Làm sao để chữa bệnh phụ thuộc thuốc:
Thông thường bác sĩ chuyển benzodiazepine tác dụng ngắn sang tác dụng dài, và giảm liều từ từ để cơ thể thích ứng trước khi bỏ hẳn.
Theo bác sĩ Thái Minh Trung, giáo sư bệnh tâm thần đại học y khoa UCI, có thể dùng gabapentin (biệt dược Neurontin) thay thế diazepam rồi giảm liều từ từ. Nhìn vào cấu trúc hóa học, chúng ta sẽ thấy chất này có phân tử GABA nối với pentane làm thành vòng cyclohexane. Trước đây, người ta tưởng thiết kế như vậy sẽ đưa được GABA vào não để chữa bệnh động kinh, nhưng sau này họ thấy cơ chế chữa động kinh không phải như vậy.
Cũng có đề nghị dùng Buspirone (biệt dược Buspar) để giảm dần liều diazepam trước khi bỏ hẳn benzodiazepine. Buspirone không tác dụng lên GABA mà có tác dụng đồng vận một phần thụ thể trước synapse của thụ thể serotonin 5-HT1A của hệ rìa (limbic), làm giảm phóng serotonin vào synapse. Tác dụng của buspirone chậm và ít làm buồn ngủ, nên có thể do đó bệnh nhân tưởng thuốc này không có tác dụng.

Một số ý kiến:
Diazepam được khuyến cáo tại Hoa-kỳ không được dùng cho người cao tuổi để giúp ngủ được, nhưng tại Việt nam như ở bệnh viện Thống nhất là bệnh viện chuyên về lão khoa, vẫn dùng diazepam cho bệnh nhân cao tuổi, mặc dầu khoa dược biết rõ là không nên dùng. Có lẽ do các thuốc ngủ khác chưa phổ thông và giá đắt nên ít sử dụng.
Chúng tôi cũng không thấy công ty nào ở Việt-nam sản xuất thuốc ngủ generic, có lẽ sợ trách nhiệm khai báo rắc rối. Nhưng những thuốc tác dụng ngắn sẽ ít nguy hại và ít gây nghiện hơn là để cho bệnh nhân dùng diazepam.

(Ds Lê-văn-Nhân)

Không có nhận xét nào:

Đăng nhận xét